'단백분해효소저해제(protease inhibitors)'라 불리는 AIDS 치료제가 심혈관에 어떤 식으로 문제를 일으키는지 실마리가 풀렸다. 12월자 Nature Medicine 지에 발표된 이번 연구로 부작용 없는 차세대 AIDS 치료제 개발이 앞당겨질 것으로 기대된다.
지난 6년간 HIV 감염 환자들은 HIV 단백분해효소저해제를 포함한 세 가지 약물을 혼합한 복합제를 복용해서 수명이 많이 연장된 상태이다. 이 약은 모두 인체 내에서 바이러스 수치를 낮추어주며, AIDS에 특징적인 면역 시스템 파괴도 막아준다. 그러나 이 약을 오래 복용한 환자들, 특히 단백 분해 효소 저해제를 복용한 경우에는 지방 대사에 심각한 문제가 생겨 인체 내 지방이 재분배되는 지방이영양증(lipodystrophy)이 생기고, 혈액 내 콜레스테롤과 트리글리세라이드(triglycerides) 수치가 증가하는 것으로 나타났다. 이 약물을 오래 복용하면 AIDS로 진행되지는 않지만, 위와 같은 심혈관 증상 때문에 사망할 위험이 높아지는 것이다.
콜롬비아 대학은 오스트레일리아 연구진과 공동으로 단백분해효소저해제가 어떻게 간세포(liver cells)의 지단백질 입자(lipoprotein particles) 조합 능력을 손상시키는지 분석했다. 지단백질 입자는 VLDLs, LDLs, HDLs로 알려져 있으며, 콜레스테롤과 트리글리세라이드 등 지방을 운반하는 커다란 복합체이다. 간세포는 또한 지단백질 표면에 위치하면서 입자가 어디로 전달할지를 결정하는 아포지단백질(apolipoproteins)도 생산한다. 지방은 인체 내에서 에너지원으로 이용되고 콜레스테롤은 세포막의 중요 성분이지만 혈류에 너무 많으면 혈관이 막힌다는 것은 잘 알려진 사실이다.
연구 결과, 단백 분해 효소 저해제는 아포지단백질 B가 분해되는 것을 막아 간세포 안에 축적되도록 하는 것으로 나타났다. 이와 동시에 아포지단백질 B가 간세포에 의해 분비되는 것도 방해했다.
아포지단백질 B는 VLDL 지단백질 입자에서 중요한 구성 성분으로, VLDLs은 소위 나쁜 콜레스테롤이라 불리는 LDLs의 전구체이며 수치가 높아지면 심장병 위험이 높아진다. 간세포가 VLDLs를 혈류로 분비하면 인체가 안의 지방을 이용하고 입자는 LDLs이 된다. 정상적인 간세포의 경우 아포지단백질 B 분자의 절반은 VLDL이 되기 전에 분해되어 버리지만, 단백 분해 효소 저해제를 처리한 세포의 경우 아포지단백질 B가 그대로 남아 있었다.
이렇게 세포 안에 아포지단백질 B가 쌓인 후에 세포에 지방산(fatty acid)을 가하면 어느 정도 완화되는 것으로 밝혀졌다. 간세포가 비정상적으로 높아진 아포지단백질 B-VLDL 입자를 분비하도록 지방산이 도와준 것이다.
이런 결과들을 종합해볼 때, 단백 분해 효소 저해제로 인해 간세포에 쌓인 아포지단백질 B는 혈류로 분비될 준비가 다 이루어진 지단백질 입자라는 것을 알 수 있다. 그래서 연구진은 단백 분해 효소 저해제를 복용한 환자가 혈액 VLDLs, LDLs 수치가 높은 경우 지방산이 많은 식사를 하면 수치가 내려갈 것으로 추측하고 있다.
단백 분해 효소 저해제가 아포지단백질 B 수치에 미치는 영향을 보면 약물 복용으로 인한심혈관 부작용을 설명하는데 도움이 될 수 있지만, 혼합 약물 안에 다른 약물도 미토콘드리아에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 미토콘드리아는 지방을 이용하는 세포 안 에너지 생성 기관이다.
이번 연구에 이용한 간세포 분석 시스템은 앞으로 세포 안에 아포지단백질 B가 축적되지 않는 새로운 약물을 디자인하는데 도움이 될 것으로 보이며, 현재 사용 중인 단백 분해 효소 저해제로 인한 아포지단백질의 영향 정도를 측정하는데 세포 시스템도 유용할 것으로 기대된다.
http://cait.cpmc.columbia.edu:88/news/press_releases/AIDScardio.html
(소스: http://cait.cpmc.columbia.edu:88/)
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