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자가면역질환을 일으키는 항균단백질 LL37(cathelicidin)
의학약학 / KISTI (2007-09-19)  추천 추천 : 80 | 조회: 3498 | 인쇄
텍사스대학 앤더슨 암센터의 연구진은 Nature 온라인판에 게재된 논문에서, "인체에 침입한 병원체에 대하여 천연항생제로 작용하는 인간의 펩타이드가 - 감염증이 없는 상태에서도 - 인체의 DNA에 결합하여 면역반응을 일으킬수 있다."고 발표하였다. 펩타이드와 자가 DNA(self-DNA)의 결합은 바이러스에 감염된 경우와 동일한 경로로 면역반응을 활성화시킨다. 따라서 이번 연구는 자가면역질환의 발병과정을 해명하는 열쇠가 될 것으로 보인다. 연구진이 발견한 핵심 펩타이드는 LL37(일명 CAMP: cathelicidin antibacterial peptide)이다. 연구진은 이 펩타이드가 건선(psoriasis)을 유발하는 과정을 밝혀 내었다. 이 펩타이드는 염증성장질환이나 류마티스관절염 등의 자가면역질환에서도 고농도로 발현되기 때문에 만성염증질환이나 암을 치료하는 새로운 표적으로 대두될 전망이다.

수지상세포(DCs: dendritic cells)는 항원획득 후 T 세포에 항원을 제시함으로써 미접촉 T세포(native T cell)를 활성화시켜 외부항원에 대한 후천적 면역반응을 개시하고, 말초형 면역관용을 유도하며, T 세포 면역반응의 유형(Th1/Th2/Treg)을 조절한다. 또한 균에 대한 선천면역(innate immunity)의 세포로도 작용한다. DCs는 골수에서 기원하며 크게 골수계(myeloid)와 림프계(lymphoid)로 나뉜다. 골수계에는 랑게르한스 세포(epidermis, mucosa), 간질 DC(dermis, interstitium), 혈액내의 단핵구형 DC(monocytoid DC)가 포함되고 림프계에는 혈액내의 형질세포형 DC(pDCs: plasmacytoid DCs)가 속한다. 개별 DCs는 각각의 발달 단계에 따라 그 모양과 세포표면의 표지인자가 다르며 면역기능에 있어서도 차이를 나타낸다.

pDCs(Plasmacytoid dendritic cells)는 바이러스와 기타 병원체를 인식하는 고도로 전문화된 수지상세포로서, 바이러스를 탐식하고, 인터페론을 생성함으로써 감염증과 싸우기 위한 일련의 면역반응을 일으킨다. pDCs가 생성하는 인터페론의 양은 다른 세포가 생성하는 양의 200-1000배에 달한다. 그러나 pDCs는 정상적인 경우에는 자가 DNA에 반응하지 않는데, 이러한 무반응(unresponsiveness)은 pDCs가 인체의 자가조직을 공격하는 것을 방지하는 역할을 한다. 그러나 pDCs가 건선의 핵심 발병요인이라는 근거가 계속 누적되어 왔으며, 마침내 연구진은 선행연구에서 인간의 건선피부에서 활성화되는 pDCs가 건선의 발병과정을 주도한다고 밝힌 바 있다. 그러나 pDCs와 건선을 관련시키는 구체적인 연결고리는 아직 밝혀지지 않은 상태였다.

연구진은 이번 연구에서 건선을 초래하는 pDCs의 활성화과정을 연구함으로써 새로운 면역반응경로를 추적하였다. 연구진은 일련의 실험실연구를 통하여 LL37이 건선조직에서 pDCs를 활성화시키는 핵심요소라는 것을 확인하였다. 연구진은 다음으로, LL37이 자가 DNA에 결합하여 - 그것이 마치 외부에서 침입한 병원체인 것처럼 보이게 하여 - pDCs를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. LL37과 자가 DNA의 복합체는 pDCs에 탐식되어 엔도솜(endosome) 안으로 들어가, 그 안의 민감한 수용체(TLR9)에 결합하여 인터페론 알파의 생성을 촉발함으로써 면역반응을 일으킨다.

LL37은 세균과 바이러스를 직접 파괴하는 능력을 가진 펩타이드의 일원으로서, 오랫동안 감염증으로부터 인체를 지키는 천연 항균펩타이드로 알려져 왔다. pDCs는 TLR을 이용하여 바이러스와 세균의 DNA를 감지하여 인터페론을 생성한다. 우리는 LL37의 정상적 기능이 「면역계에 조직의 손상을 알리고 일시적인 염증반응을 일으켜 감염에 대한 저항력을 증강시키고 상처치유를 개시하게 하는 것」으로 알고 있다. 즉, 조직이 손상되면 세포가 파괴되고, 세포로부터 DNA가 유출되어 주변 조직으로 흘러나온다. 상피세포에서 분비되는 LL37은 이러한 세포외 DNA에 결합하여 pDCs에 탐식된 다음 방어적 염증반응을 일으키는 것이다. 그러나 연구진은 이번 연구에서, LL37이 - 감염증을 치료하고 상처을 치유하는 데 필요한 수준 이상으로 - 지속적으로 생성되면 자가면역질환이 발생하게 된다는 것을 밝혀낸 것이다.

이번 연구의 핵심내용은 "LL37이 비정상적으로 과도하게 분비되면 내부적 관용(innate tolerance)의 원칙을 깨고 pDCs를 활성화시킴으로써 건선을 일으킨다"는 것으로서, 이번 연구결과는 자가면역질환은 물론 암의 치료에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 연구진은 LL37과 pDCs의 작용을 자세히 연구하기 위하여 보다 심층적인 연구를 계획하고 있다.

SOURCE: "Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide", Nature advance online publication 16 September 2007.
소스출처 : http://www.sciencedaily.com/
 정보제공 : KISTI 글로벌 동향 브리핑(GTB)
 (본 내용은 한국과학기술정보연구원과 정보이용 협약을 맺고 제공되며 저작권은 한국과학기술정보연구원에 있습니다.)
Citing URL : http://bric.postech.ac.kr/myboard/read.php?Board=news&id=130415
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